2023年06月13日

順天大、細胞のストレス応答 新しい仕組み発見

【カテゴリー】：ファインケミカル 【関連企業・団体】：文部科学省

順天堂大学大学院 医学研究科の小松雅明教授（ 器官・細胞生理学 ）らの研究グループは13日、肝細胞がんなどの病変細胞の構造体、p62 顆粒を介した細胞のストレス応答の新しい仕組みを解明したと発表した。細胞内の巨大な構造体 p62 顆粒の新たな役割とその調節の仕組みを発見した。 　細胞の酸化ストレス応答は、KEAP1-NRF2 （転写因子）により一元的に制御されている。これまで細胞は KEAP1 が酸化修飾されることで酸化ストレスを感知し、転写因子 NRF2 を活性化し、一連の抗酸化たんぱく質の発現を誘導することが知られていた。 　今回、リン酸化酵素*3ULK1 が p62顆粒をリン酸化することで KEAP1 を p62 顆粒内に封じ込め、KEAP1 の酸化修飾がなくても NRF2 を活性化する新しい仕組みが明らかになった。この経路をレドックス 非依存性ストレス応答と名付けた。 　 　また、マウスの生体内で強制的にレドックス非依存性ストレス応答を活性化させると、マウスは過剰な生体防御反応のため食道や前胃上皮細胞の過角化を起こし、その結果、栄養失調や脱水を引き起こすことも分かった。 　リン酸化された p62 顆粒は肝疾患、神経変性疾患やがんの病変部において異常蓄積することが知られており、これら疾患の病態発症機序の解明につながると期待される。 本論文は「The EMBO Journal」誌のオンライン版に2023年6月12日付で公開された。 ＜用語の解説＞ ◆KEAP1-NRF2 経路 ： NRF2 は酸化ストレス応答を制御する主要な転写因子。通常は、KEAP1 が結合することでユビキチン化され、プロテアソームで恒常的に分解されている。一方、細胞が酸化ストレスを感知すると KEAP1 が酸化修飾を受けて NRF2 から解離する。その結果、NRF2 は核内へ移行し、様々な生体防御遺伝子群の発現を誘導する。 ニュースリリース https://www.hokudai.ac.jp/news/pdf/230613_pr.pdf